Tóm tắt

Một báo cáo gần đây chỉ ra rằng khoảng 79% trong số 483 thư cảnh báo do FDA gửi tới ngành dược phẩm vào năm 2016 nêu rõ những thiếu sót trong tính toàn vẹn dữ liệu. FDA nêu rõ những kỳ vọng của họ đối với thiết bị quan trọng có chất lượng trong môi trường GMP trong tuân thủ 21 CFR Phần 11. Bài viết này xem xét về cấu hình thiết bị đo độ dẫn điện và thiết bị phân tích tổng lượng cacbon hữu cơ TOC Online chất lượng cao để kiểm soát chất lượng WFI (nước pha tiêm) nhằm giúp các công ty tuân thủ FDA về tính toàn vẹn dữ liệu, bao gồm cả việc sử dụng Xuất dữ liệu Microsoft Active Directory và PDF.

Background

TOC và độ dẫn điện là hai trong số bốn thuộc tính chất lượng chính được xác định cho WFI và PW (nước tinh khiết) trong Dược điển Hoa Kỳ. Các máy phân tích Online như ANATEL PAT700 của Beckman Coulter có thể được xác nhận là tuân thủ đầy đủ cả hai thuộc tính chất lượng quan trọng này theo yêu cầu của dược điển.

Sáng kiến ​​Công nghệ Phân tích Quy trình (PAT) của FDA khuyến khích ngành dược phẩm đầu tư vào thiết bị kiểm soát quy trình để đảm bảo kiểm soát chất lượng trong quá trình thay vì phụ thuộc quá nhiều vào việc kiểm tra chất lượng sản phẩm cuối cùng. Khuyến khích thực hiện ngay lần đầu tiên vì việc kiểm tra chất lượng sản phẩm cuối cùng không thể được áp dụng 100% vì các thử nghiệm thường không hữu dụng. Để đạt được mục đích này, nhiều nhà sản xuất dược phẩm đang kết nối máy phân tích TOC Online với hệ thống kiểm soát nhà máy để phát hiện sai lêch TOC hoặc độ dẫn điện tiềm ẩn để ngừng sản xuất và ngăn chặn khả năng nước bị ô nhiễm bị trộn lẫn với các hoạt chất dược phẩm có giá trị. Với việc sửa đổi chương Dược điển Châu Âu (EP) về WFI hiện cho phép sản xuất WFI từ thẩm thấu ngược hai lần (RO) và siêu lọc, TOC và giám sát độ dẫn điện của hệ thống nước dược phẩm có tầm quan trọng ngày càng tăng do nhận thấy nguy cơ ô nhiễm tiềm ẩn trong hệ thống RO so với rào cản an toàn do nước cất tạo ra.

Hướng dẫn của FDA ALCOA

Trong hướng dẫn năm 2003 về việc thực hiện quy tắc toàn vẹn dữ liệu 21 CFR Phần 11, FDA sử dụng từ viết tắt ALCOA, trong đó họ định nghĩa thực hành tốt về tính toàn vẹn dữ liệu là tạo ra các hồ sơ có thể đọc được và được tạo ra do kỹ thuật viên tiến hành thử nghiệm đồng thời, nguyên bản và chính xác.

Định nghĩa của FDA 21CFR phần 11 ALCOA về dữ liệu đầy đủ, nhất quán và chính xác

Quy kết

Có thể quy kết được hiểu là các hồ sơ phải bao gồm một ‘chữ ký’ điện tử để liên kết chúng với công cụ/người thực hiện phép đo và chúng cũng phải bao gồm tham chiếu đến hệ thống nước đang được kiểm tra cũng như ngày giờ thực hiện phép đo. Điều này có nghĩa là chữ ký điện tử cho người dùng đăng nhập vào hệ thống. Việc kiểm soát định dạng chữ ký điện tử có thể tùy theo từng trang web và thường do bộ phận CNTT kiểm soát bằng cách sử dụng các điều khiển Microsoft Active Directory. Lý tưởng nhất là thiết bị trực tuyến phải được cấu hình để tuân theo các biện pháp kiểm soát Active Directory nhằm đảm bảo định dạng chữ ký điện tử chính xác theo các quy tắc dành riêng cho trang web.

Hồ sơ rõ ràng

Hồ sơ bắt buộc phải dễ đọc, hồ sơ viết tay không được chấp nhận. FDA tiếp tục đề xuất rằng hồ sơ điện tử nên được lưu trữ ở định dạng mở và có thể đọc được trên nhiều định dạng máy tính để có thể truy cập và đọc được trong nhiều năm tới. FDA khuyến nghị các định dạng điển hình như PDF, XML hoặc SGML.

Đồng thời

Hồ sơ điện tử phải được tạo ngay khi mẫu được đo, việc sao chép thủ công hồ sơ giấy là không tốt và việc đối chiếu hồ sơ giấy rồi sao chép thủ công sang định dạng điện tử vào ngày sau đó là không hiệu quả

Đương nhiên, sẽ có mối nguy hiểm với mỗi lần sao chép kết quả xét nghiệm từ dạng này sang dạng khác. Ngay cả việc quét nhiều hồ sơ giấy sang định dạng điện tử cũng có nguy cơ bị trùng lặp hoặc quét nhầm. Vì vậy FDA khuyến cáo hồ sơ điện tử phải là hồ sơ gốc được tạo ra khi quá trình kiểm tra hoàn tất. Có thể thấy, các bản ghi được sao chép thủ công là rủi ro nhất.

Cuối cùng là A trong ALCOAm, hồ sơ điện tử bắt buộc phải chính xác và quy trình thu thập các hồ sơ điện tử đó phải kỹ càng để tránh xảy ra lỗi của con người.

Bản ghi quy kết

Có thể quy kết là ‘A’ trong ALCOA. Hồ sơ điện tử được tạo ra bởi các thiết bị trực tuyến phải chứa thông tin liên kết dữ liệu với thiết bị được sử dụng để thực hiện phép đo cũng như ngày và giờ của phép đo.

Các thiết bị trực tuyến như ANATEL PAT700 có khả năng phân tích các mẫu lấy phải có dữ liệu được tạo ra từ quá trình phân tích mẫu lấy được phân bổ cho người dùng thực hiện thử nghiệm bằng chữ ký điện tử.

Cần có người dùng đa cấp với người dùng hàng ngày không cần đăng nhập để xem kết quả TOC trực tuyến hiện tại, nhưng người dùng muốn thay đổi cài đặt hoặc thực hiện hiệu chuẩn hoặc kiểm tra tính phù hợp của hệ thống phải đăng nhập. Người dùng đăng nhập vào hệ thống sẽ tự động đăng xuất sau một khoảng thời gian không hoạt động có thể định cấu hình.

Người dùng phải buộc phải thay đổi mật khẩu của mình theo khung thời gian định kỳ, được xác định trước và không được phép sử dụng lại các mật khẩu trước đó mà họ có thể đã sử dụng.

Lý tưởng nhất là các biện pháp kiểm soát do nhóm CNTT tại cơ sở áp đặt cho người dùng và được xác định trong kiểm soát Microsoft Active Directory cũng nên được triển khai trong máy phân tích TOC trực tuyến.

Dữ liệu đáp ứng 21 CFR Phần 11

Trong hướng dẫn của mình, FDA muốn nhấn mạnh rằng phán quyết 21 CFR Phần 11 chỉ áp dụng cho chương trình phần mềm ghi lại và truy xuất dữ liệu sản xuất và xử lý theo thời gian. Mối nguy hiểm với các công cụ trực tuyến có tích hợp lịch sử dữ liệu cục bộ của riêng chúng là chúng có thể đáp ứng đầy đủ các yêu cầu của phán quyết 21 CFR Phần 11. Các máy phân tích như PAT700 tránh được vấn đề này bằng cách cho phép vô hiệu hóa lịch sử dữ liệu cục bộ, do đó đảm bảo rằng nó không đáp ứng đầy đủ yêu cầu 21 CFR Phần 11 như một kho lưu trữ dữ liệu cho hồ sơ điện tử.

Theo truyền thống, dữ liệu từ máy phân tích TOC trực tuyến được lưu trữ trong các hệ thống Kiểm soát giám sát và thu thập dữ liệu (SCADA) hoặc Hệ thống điều khiển phân tán (DCS) đã được xác thực, khiến việc cải tiến kiểm soát quy trình trở nên khó khăn và bổ sung thêm lượng kiểm soát thay đổi đáng kể. Các phương pháp tiếp cận hiện đại hơn sẽ lưu giữ các bản ghi dữ liệu quan trọng có chất lượng trong một kho lưu trữ an toàn riêng biệt, giúp hệ thống SCADA và DCS chỉ dành riêng cho việc kiểm soát quy trình và linh hoạt hơn. Để hỗ trợ điều này, PAT700 có thể được cấu hình để tự động gửi bản ghi điện tử PDF qua FTP an toàn qua Ethernet, do đó đáp ứng các yêu cầu ALCOA để hồ sơ điện tử phải rõ ràng, đương thời, nguyên bản và có thể quy kết.

Việc lưu trữ dữ liệu báo cáo vào kho lưu trữ dữ liệu bảo mật từ xa qua Ethernet thông qua FTP bảo mật có thể được tự động hóa, với các tệp PDF được xuất tự động theo các khoảng thời gian được xác định trước.

Beckman Coulter ANATEL PAT700 xuất tệp PDF thẳng sang kho lưu trữ dữ liệu qua Ethernet

SOP thủ công và SOP điện tử 

Trong ANATEL PAT700, đạt ‘A’ về độ chính xác trong ALCOA vì các quy trình thủ công được loại bỏ bằng tất cả các SOP cần thiết được tự động hóa và lập trình sẵn vào máy phân tích ở định dạng SOP điện tử. Không có tính toán thủ công khi thực hiện hiệu chuẩn hoặc kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và không cần nhập dữ liệu thủ công vì các giá trị tiêu chuẩn được chứng nhận, số lô và ngày hết hạn sẽ tự động được chuyển vào máy phân tích từ thẻ RFID nằm trên chính chai tiêu chuẩn

Tính toán thủ công

Lỗi của con người khi thực hiện tính toán thủ công cho các báo cáo đạt/không đạt có thể ảnh hưởng đến ‘A’ về độ chính xác và ‘C’ cho kết quả đương thời trong ALCOA. Lý tưởng nhất là các tính toán đạt/không đạt nên được tích hợp vào máy phân tích để có thể tính toán và tạo báo cáo đạt/không đạt tự động từ chính máy phân tích. PAT700 chứa các tiêu chí đạt/không đạt và tự động tạo trực tiếp các báo cáo đạt/không đạt ở định dạng PDF, đáp ứng yêu cầu trong ALCOA về các bản ghi chính xác, được tạo đồng thời.

Người ta chú ý nhiều đến tính bảo mật của hồ sơ điện tử cuối cùng, nhưng có nhiều cơ hội tạo ra các hồ sơ không chính xác trong quy trình thủ công bao gồm nhập dữ liệu thủ công và tính toán thủ công.

Tính toán thủ công dễ mắc lỗi của con người

• rV = Phản hồi TOC trung bình cho ba lần đo Tiêu chuẩn Xác nhận Sucrose
• rW = Phản hồi TOC trung bình cho ba phép đo của Tiêu chuẩn Xác nhận Sucrose
• rC = Giá trị TOC được chứng nhận từ Chứng nhận Phân tích cho Tiêu chuẩn Thẩm định

Hiệu chuẩn

Điều tương tự cũng có thể xảy ra đối với bất kỳ hoạt động hiệu chuẩn nào được thực hiện bằng cách sử dụng SOP thủ công và tính toán thủ công. Khả năng xảy ra lỗi của con người là rất cao. Beckman Coulter ANATEL PAT700 chứa tất cả các SOP cần thiết ở định dạng điện tử và các tiêu chuẩn hiệu chuẩn, tự động nhập giá trị được chứng nhận, số lô và ngày hết hạn của chúng vào PAT700 thông qua RFID và dữ liệu này xuất hiện trong báo cáo hiệu chuẩn ở định dạng pdf.

Beckman Coulter Life Science ANATEL PAT700 tiêu chuẩn hiệu chuẩn tự động xuất dữ liệu qua RFID. Giá trị được chứng nhận, số lô và ngày hết hạn thông qua RFID.

Đào tạo lại và các quy trình mạnh mẽ

Sau các lỗi dữ liệu, phản ứng điển hình là yêu cầu đào tạo lại nhóm. Tuy nhiên, ngành công nghiệp và FDA đang dần đi đến kết luận rằng điều này không giải quyết được vấn đề mà chỉ xử lý các triệu chứng trong một thời gian ngắn cho đến khi lỗi của con người bắt đầu xuất hiện trở lại và cách đúng đắn phía trước là giảm các bước thủ công trong quy trình sản xuất. SOP để giảm thiểu lỗi của con người và làm cho toàn bộ quá trình trở nên mạnh mẽ hơn.

Phần kết luận

Thiết bị đo chất lượng nước Online quan trọng thậm chí còn trở nên quan trọng hơn khi các quy định về tạo WFI được nới lỏng trong Dược điển Châu Âu. Tính toán thủ công và SOP trên giấy có thể khiến lỗi của con người xuất hiện. Công nghệ giúp các thiết bị này hoạt động mạnh mẽ hơn bằng cách tự động hóa các SOP và loại bỏ hiệu chuẩn thủ công hiện có trong các thiết bị được tối ưu hóa để kiểm soát chất lượng dược phẩm như máy phân tích độ dẫn điện và ANATEL PAT700 TOC của Beckman Coulter. Với việc tập trung vào kiểm soát và tối ưu hóa chi phí, người dùng nên cân nhắc việc cải tiến thiết bị kiểm soát chất lượng online mạnh mẽ hơn để ngăn ngừa thất thoát các hoạt chất dược phẩm có giá trị, đặc biệt là các sản phẩm trong ngành dược phẩm sinh học.

Nguồn:

Minh Khang là nhà phân phối và nhập khẩu trực tiếp các sản phẩm hãng Beckman Coulter.